自身免疫性疾病是一组以肝脏损伤为主的风湿免疫性疾病，目前病因不明，根据其免疫性特征，临床特点和病理特点不同分为自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis , AIH）、原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）。近年来国内外无论从病因、发病机制还是诊断和治疗都对自身免疫性肝病进行了不少探索，现将近年来的一些进展分述如下。

　　第一节 自身免疫性肝炎研究进展：

AIH在上世纪50年代就被详细描述，至今经历过各种命名，如“原因不明肝炎”、“狼疮性肝炎“等，但对其研究一直进展不大，随着近10年来对其研究越来越多，认为只有“自身免疫性肝炎”最为妥帖。AIH是一种病因不明，可发生于儿童和成人中任何年龄阶段的慢性肝炎，病情常呈持续进展，亦有病情呈波动性改变，诊断依赖临床特征，高球蛋白血症，自身抗体阳性及肝组织显示界面炎症等综合表现。根据血清中抗体的不同类型，可将AIH分为3种不同的亚型。若不治疗，可逐渐进展为肝硬化，甚至肝癌。治疗主要为单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤。近年来，国际上对AIH的研究十分活跃，随着对AIH认识的提高，发现此病在我国并非少见，但许多临床医师对它缺乏足够的认识，使不少AIH病人得不到及时的诊断和治疗。

　　一、流行病学：

AIH多见于女性，任何年龄均可发病。目前尚缺乏全世界范围的流行病学资料，西欧和北美白人的发病率为0.1~1.2/10万；北欧人年发病率为1.9/10万，患病率约为16.9/10万；美国阿拉加斯人群的患病率最高，为42.9/10万；。日本人的患病率最低，为0.08~0.15/10万；在世界范围内，因为病毒性肝炎，如HCV，HBV感染更为常见，AIH可因合并慢性乙丙型肝炎的存在而漏诊，所以据估计其实际发病率要比报道的患病率高，我国AIH确切的发病率和患病率目前尚不清楚。

　　二、发病机制：

　　1、遗传易感性：

AIH的病因尚不清楚，遗传因素与AHI的发生有一定关系，对其遗传易感性的研究多集中在对人类白细胞抗原（HLA）基因的研究，此基因是组织相容性抗原（MHC）基因系统的组成部分，位于6号染色体的断臂上。最近的研究表明Ⅰ型AIH有很强的遗传易感性，与HLA－DR3血清型密切相关，特别是在白种人中更为明显。HLA－DR3阴性的Ⅰ型AIH大多与HLA－DR4有关。与HLA－DR3有关的Ⅰ型AIH发病早，多发生与女性儿童或年轻女性，病情较重；与HLA－DR4有关Ⅰ型AIH多发生于成年人，病情相当较轻，肝外表现多见，对皮质醇治疗反应好。在日本与HLA－DR3有关的Ⅰ型AIH少见，较多与HLA－DR4有关。

HLA-DRB1*0301、DRB3*0101、DQAl*0501、DQB1*0201单倍体高频率的出现与Ⅰ型AIH有关，在南美洲人群与HLA-DRB1*1301等位基因有关，而在日本与DRB1*0405、DQB1*0401有关，儿童的Ⅰ型AIH与HLA-DRB1*03 和 HLA-DRB1*13 等位基因有关。RB1*1501对高加索族人群是一个保护基因，它在DRb和67位和71位分别为异亮氨酸和丙氨酸，取代了DRB1*0301的亮氨酸和赖氨酸，从而改变了抗原结合的性质。黑人AIH病人的发病凶险，且对传统的免疫抑制剂效果比非黑人AIH病人差，预后也差。

DRB1*0301或（和）DRB1*0401对AIH的临床表现也有明显影响。与DRB1*0401阳性的病人相比，DRB1*0301阳性者常较年轻且对激素治疗反应差，维持缓解的时间较短，容易复发，死于肝功能衰竭者多见。相反，DRB1*0401阳性的病人一般多为老年女性，常伴发其他自身免疫性疾病，激素治疗容易维持缓解。

Ⅱ型AIH的遗传易感基因并不十分明确，有报道可能与HLA-DRB1、HLA-DQB有一定的关联。HLA-DR2对北欧白种人有保护作用，HLA-DRB1*1302对阿根廷人有保护作用。

AIH的遗传易感性还表现在与肿瘤坏死因子（TNF）基因多态性有关，它位于MHC基因的第3类区，TNF－α基因308位点的多态性被认为与北美和欧洲人的Ⅰ型AIH相关，但对于日本人和巴西人没有发现此相关性。最近有报道Fas基因的多态性也与AIH的易感性有关，但也有相反报道，认为与AIH的易感性无关，但与AIH较早发生肝硬化有关。

　　2、环境因素：

分子模拟学说认为某些病毒的肽与肝细胞的抗原可形成交叉免疫反应，但是寻找这些病毒的确切证据却非常困难，主要因为免疫的“后滞效应”，即病毒感染后很长时间后才表现出交叉免疫反应，以至于很难再找到病毒感染的证据。被认为常见的病毒有麻疹病毒，肝炎病毒，巨细胞病毒，EB病毒等，其中认为与肝炎病毒相关的证据最多，如HCV，HAV。

某些药物如甲基多巴，呋喃妥因，双氯灭痛，干扰素，米诺霉素，阿伐他丁等可诱发AIH，一些中药成分，如大柴胡汤等认为与AIH发病有关。

　　3、自身靶抗原：

自身靶抗原是启动自身免疫级联反应的首要环节，无论是CTL细胞还是免疫球蛋白都需与自身靶抗原结合才能发生免疫损伤，目前认为AIH病人的肝细胞表面特有的唾液酸糖蛋白受体可能是特异性的靶抗原，免疫组化发现它在门静脉周围的肝细胞高度表达。Ⅱ型AIH的特异性自身靶抗原多数认为CYP2D6，新近有报道针对CYP2D6（245-254）靶点的CD8T细胞免疫反应可能是2型AIH的免疫反应方式。

　　4、肝细胞免疫损失机制：

AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：（1）细胞介导的细胞毒作用：CD­4+T细胞被激活后分化为细胞毒性T淋巴细胞，细胞毒性T淋巴细胞通过释放淋巴因子直接破坏肝细胞，或通过穿孔素直接溶解肝细胞。已有研究证明AIH病人的肝细胞组织中存在抗原致敏的疾病特异性的细胞毒性T淋巴细胞。（2）细胞介导的、抗体依赖的细胞毒作用：在T细胞的协同作用下，AIH浆细胞分泌产生大量的针对肝细胞抗原成分的自身抗体，它们与肝细胞膜上的蛋白成分起反应，形成免疫复合物，自然杀伤细胞通过FC受体识别这种免疫复合物，引起肝细胞的溶解和破坏。

　　5、调节性T细胞在AIH发病中作用：

CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+ regulatory T cell, TReg)在维持免疫稳定方面起重要作用。Sakaguchi等在1995年发现未免疫(naive)小鼠外周循环中5％～10％的CD4+T细胞表达CD25(IL 2α链)表面分子，将移除 CD25+T细胞的CD4+T细胞过继给T细胞缺陷的小鼠，能够导致宿主的各个器官的自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎、胃炎、Ⅰ型糖尿病等等，而将CD4+CD25+T细胞连同CD4单阳性细胞共同过继转移后，发现能够避免自身免疫病的发生。这一过程提示了CD4+CD25+T细胞是维持自身免疫耐受的主要因素之一。

自身免疫反应主要是免疫系统对自身抗原的免疫应答。如果这种应答达到很高水平,可导致自身组织和器官的损害，引起自身免疫性疾病。免疫学理论认为,实现自身免疫耐受的机制是克隆清除、免疫无能和免疫忽视。这三种均以被动方式实现自身免疫耐受。而TReg则以主动方式实现耐受,并且在外周耐受中起重要作用。自身抗原诱导TReg抑制自侵T细胞,从而抑制自身免疫疾病。

新近的研究认为AIH亦存在TReg功能紊乱，其表现为CD4+CD25+T细胞数量的下降，FoxP3基因表达下调。药物治疗AIH有应答的病人可发现CD4+CD25+T细胞可下调CD8+细胞的增殖和IL－4的产生，进一步的研究发现CD4+CD25+T细胞需要与CD8+细胞直接接触，并通过分泌IL－4，IL－10，TGF－1而发挥作用。B细胞激活因子（一种肿瘤坏死因子家族蛋白）的分泌可能与AIH病情有关，血清水平越高，病人的ALT、AST、TBil水平越高。近有报道免疫调节分子PD-1/PD-L1的失调可能与AIH的发病和病情演变有关。

　　三、临床表现：

　　1、临床特征：

AIH可发生于任何年龄，大约70％～80％的病人为女性，起病方式多种多样，一半以上病人起病隐匿，可以无症状，仅体检中被发现，或轻度不适，其次为急性肝炎方式起病，甚至表现为暴发性肝炎，但这些“急性肝炎”病人肝组织实际上为慢性肝炎改变，提示这些病人在发病以前很长时间内处于亚临床状态。AIH病人的症状与其他类型肝炎相比无特异性，主要有乏力，思睡，肝区不适，纳差，恶心，腹痛，皮肤瘙痒，关节痛，有些病人可出现间断的低热，女性还表现为月经稀少。体检无阳性体症，有些会有不同程度的黄疸，皮疹，肝掌或蜘蛛痣等阳性体症，重型肝炎常伴有重度黄疸，PT延长；值得注意的是有些AIH病人常在在怀孕期间或产后发病，有些病人可能在怀孕期间病情平稳，产后病情急剧加重。约17～48％AIH病人的常合并其他自身免疫性疾病，主要为甲状腺炎，滑膜炎，十二指肠溃疡，1型糖尿病，类风湿关节炎，干燥综合症，炎症性肠炎等。其中前三者最为常见。

　　2、生化检查：

生化改变主要表现为血清转氨酶和胆红素的升高，碱性磷酸酶和转肽酶可轻度升高，丙种球蛋白升高常见，主要为IgG升高为主，IgM升高不明显，或呈轻度升高，但较PBC的升高水平低，血沉可轻度升高，也可正常，最近有报道一例反应胰腺恶性肿瘤的指标CA199在AIH中明显升高，激素治疗后恢复正常。

　　3、自身抗体及亚型：

根据血清免疫学指标的差异，目前临床上常将AIH分成3种不同的亚型，临床表现和治疗反应有各自的特点，ANA是Ⅰ型AIH为最常见的类型，67％的AIH病人ANA单独阳性（13％）和/或SMA阳性（54％），ANA并非AIH的特异性抗体，很多疾病，如全身性系统性红斑狼疮，干燥综合征、类风湿性关节炎以及桥本甲状腺炎、药物等均可有ANA阳性。SMA的主要靶抗原为F-肌动蛋白，87％AIH病人单独SMA阳性（33％）和合并。这类病人中70％以上的病人为年龄小于40岁的女性，约40％的病人以急性肝炎方式发病，少数可表现为爆发型，25％的病人可以以肝硬化的表现出现，这表明部分Ⅰ型AIH有一种无症状性的、渐进性的亚临床阶段。

Ⅰ型AIH在肝脏组织中的自身靶抗原尚不确定。因为常同时存在抗唾液酸糖蛋白受体抗体，因此有人推测唾液酸糖蛋白受体可能是Ⅰ型AIH的自身靶抗原之一，它位于肝细胞表面，但近年来的研究发现抗唾液酸糖蛋白受体抗体也存在于其他类型的AIH中，为所有AIH的特异性免疫学指标，而且该抗体阳性与疾病的活动有关。目前认为抗肌动蛋白抗体是相对特异的自身抗体，法国一项多中心临床研究发现在抗肌动蛋白抗体在AIH病人中滴定较高，在非AIH疾病和正常对照组中也有升高，但滴度较低。但近两年此抗体越来越受到重视，尤其在SMA阳性的病人中，认为随着SMA阳性滴度的升高，抗肌动蛋白抗体阳性率也越高，所有SMA抗体滴度大于1：160的病人，抗肌动蛋白抗体均阳性，有学者比较了此抗体（ELISA法检查）与SMA（间接免疫荧光法检测）。发现二者的特异度和准确度相同，但抗肌动蛋白抗体的灵敏度明显大于SMA，且检测方法简便。

Ⅱ型AIH较少见，在欧洲约占AIH的20％，在美国约占AIH的4％；主要以抗肝肾微粒体1型抗体（anti-liver/kidney microsomal antibody I，抗LKM-1）阳性为特征。该型主要多见于女性和儿童，但也见于成人，约占20％。该型爆发型表现较常见，易进展为肝硬化。目前只有该型的自身靶抗原已被确定，即细胞色素单氧化酶P450IID6（CYP2D6）。体外研究表明抗LKM-1型抗体可抑制该酶的活性，用P450IID6作抗原可诱导建立AIH的动物模型。Ⅱ型AIH中还常存在另外一种自身抗体，即抗肝细胞溶质1型抗体（antibodies to liver cytosol type1，抗LC1）。抗LC1阳性的病人一般相对较年龄，病变相对较重。血清中抗LC1的浓度常与天门冬氨酸氨基转移酶的水平相平行，是判断疾病活动度的一个敏感指标。15％的Ⅱ型AIH病人可同时有1型自身免疫性多腺体综合征（autoimmune polyglandular syndrome typel , APS1）：ASP1主要以外胚层发育不良症，黏膜皮肤念珠菌感染和多种内分泌器官衰竭（甲状旁腺、卵巢和肾上腺）为特征。是21q22.3染色体上的单元个基因缺失引起的遗传病，APS1的自身靶抗原为P450IA2和P450-IA6。伴APS1的病人对激素治疗反应差。

Ⅲ型AIH的自身抗体的标志性自身抗体为抗肝可溶性抗原/肝胰腺抗体（anti-soluble liver antigen/liver pancreas,抗SLA/LP）。它识别的自身抗原是肝细胞浆内一种可溶性的50KD蛋白分子，可能是一种转运核蛋白复合物。由于它与传统的Ⅰ型AIH无论在免疫遗传学特征、临床特点还是对免疫抑制剂的治疗反应等方面都极其相似，很多学者多主张不必将其列为特殊的一个类型，仅将其作为Ⅰ型AIH的一个特殊类型，该抗体对AIH具有很强的特异性，但其阳性率仅有约10～30％。此抗体阳性的AIH病人肝脏病变常为严重且进展快，撤药更易复发。

其他抗体还包括核周型抗中性粒细胞胞浆抗体，其阳性率在I型AIH中为50％～90％，在Ⅱ型AIH中极其少见，且主要为IgG1型。在AIH中，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体的滴度一般较高，但对预后的判断无指导意义。有研究发现抗心肌磷脂抗体阳性率在AIH病人中明显高于HCV，HBV，非自身免疫肝病和健康对照，与AIH进展程度有关，而与病人的临床特征无关。

　　4、儿童AIH特点：

儿童AIH的临床特征与成人比较有不同特点，一项对142例高加索儿童病人的临床分析中发现常见临床症状为黄疸（58％），乏力（57％），纳差（47％），腹痛（38％），面色苍白（26％），73％儿童为1型，25％病人为2型，急性肝炎占52％,轻度炎症表现者占10％，38％呈肝硬化改变。结论认为AIH在儿童发病中无性别差异，90％呈较强炎症反应或肝硬化，此表现较成年人多见。

　　四、病理：

AIH的病理学改变主要为慢性肝炎的改变，有一些典型的变化，但缺乏特异性，典型的AIH病理改变主要表现为界面炎，多为中至重度，在重症病例中，可有小叶性肝炎，以及汇管与汇管、汇管与中隔之间的桥接坏死；小叶界面，小叶坏死区和汇管周围区域的有大量炎症细胞，主要为淋巴浆细胞的浸润，可以发现嗜酸细胞的存在；一般情况炎症局限于汇管区，但也有在小叶中央区为主者，并认为这可能是AIH早期病理变化，也可能是有别于普通AIH的另一种AIH。在小叶界面，小叶坏死区可见到排列呈玫瑰瓣的肝细胞，常出现在炎症反应和坏死较重的区域，提示可能为坏死后肝细胞再生的表现。胆管损伤和增生少见，但门脉的炎症较重时可累及胆管轻度可逆性改变。在汇管区周围和肝窦区常可见到肝纤维化，呈轻中度增生，较少有重度表现，但当进入到肝硬化时，可见纤维间隔。

　　五、诊断和鉴别诊断：

目前尚无特异的临床或实验室指标可以确诊AIH。AIH的诊断需要结合临床特征、实验室检查和肝脏病理学检查综合分析判断才能诊断。国际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)于1999年修订了AIH诊断标准，新的诊断标准明显提高了AIH诊断的敏感性和特异性，但对于某一病例，并不一定准确，尤其是对于儿童，儿童AIH的诊断较成人略有不同，由于儿童自身抗体水平较成年人低，故任何水平的自身抗体阳性，再加上其他必要的条件，即可诊断AIH，但需要强调的是无论成人还是儿童单独的自身抗体，无论水平高低，都不能作为诊断AIH的唯一条件。

AIH的诊断首先应除外肝脏相关病毒感染引起的病变，主要有甲、乙、丙、丁或戊型肝炎病毒感染；EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和带状疱疹病毒感染引起的肝损害；同时应除外药物性肝病，酒精性肝损害等。另外需要与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、Wilson病、色素病及α-抗胰蛋白酶缺乏综合征等。

　　六、重叠综合症：

自身免疫性肝病重叠综合症是指病人在同一时段或病程中具备两种自身免疫性肝病的临床表现、血清学及组织学特征。最常见包括AIH/PBC和AIH/PSC的重叠综合征。

AIH/PBC的重叠综合征的诊断需分别符合以下两种疾病中的2或3个临床特征：AIH中（1）ALP＞2ULN或GGT＞5ULN；（2）AMA阳性；（3）组织学示“红色小管征”的病理损伤。PBC中（1）ALT＞5ULN；（2）IgG＞2ULN或SMA阳性；（3）组织学示中度或重度门静脉周围碎样坏死。

有人认为AIH/PBC重叠综合症其实就是AIH，或PBC病程进展到一定阶段的表现，肝组织学改变显示为AIH，但免疫学改变（抗线粒体抗体M2型阳性）符合PBC改变，就是一典型的AIH/PBC重叠综合症的特点，这种重叠综合症的临床经过和对治疗的反应和典型的AIH相似。

将抗线粒体阴性的PBC称为“自身免疫性胆管炎”倍受争议，应用免疫斑点和酶联免疫吸附实验的方法检测抗线粒体和其他对PBC相对特异的抗核抗体（如抗SP100和抗GP210）可得到一系列不同的自身抗体，这点提示这种重叠综合症的复杂性。

对于AIH/PSC的鉴别和分类更为困难，有人认为对于儿童病人可称“自身免疫性硬化性胆管炎”，但对成人病人尚未统一。PSC可以进展为AIH，但AIH进展为PSC更为常见，自身免疫性硬化性胆管炎的诊断依赖与胆管造影，对于AIH病人存在组织学胆管损伤，生化检查胆管酶升高,如ALP和GGT明显升高，或临床上出现皮肤瘙痒，炎症性肠炎等表现，治疗上对免疫抑制剂无应答，都要怀疑有无AIH/PSC重叠综合症的存在。

　　七、治疗：

自上世纪70年代，国外多项大样本随机对照研究显示单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗较严重AIH可明显改善病人的临床症状，生化检查和肝脏病理，并能延长病人的生存期。许多研究结果显示AIH病人如果不治疗3年的生存率为50％，10年为10％。60％～80％病人经激素治疗可获得成功，10年的成活率为90％，无肝硬化病人的20年成活率为80％，出现肝硬化后病人20年的成活率为40％，一旦获得完全应答，单独应用硫唑嘌呤维持治疗成功的病人达90％以上。近年来新的药物和方案治疗AIH的进展较缓慢，对于初始和维持治疗方案选择，复发治疗，药物的副作用和耐受性，病人的顺从性，妊娠期的治疗等都是一个巨大的挑战。

美国肝病学会（AASLD）对其适应症，治疗方案，治疗终点，停药后复发的治疗，疗效不佳的治疗等进行了详细的描述，具有重要的临床价值，目前我国尚缺乏治疗AIH的推荐意见，国内专家建议可参考AASLD的建议，但不应盲目照搬，应根据病人的具体情况进行个体化的调整。

首先要明确哪些病人需要治疗，肝组织学的病变情况是决定治疗的关键因素，只要存在界面炎，无论ALT和GLO高低，均需应用皮质醇或皮质醇联合硫唑嘌呤治疗，因为有时ALT和GLO高低与肝损伤的范围没有较好的相关性。对于仅仅存门脉区炎症，是否治疗取决于ALT和GLO高低，临床症状。对于无症状病人仅存在轻度门脉区炎症不伴有纤维化，可不予治疗，但要随时复查，因为各种临床特征，包括病理学改变等都可能加重，随时调整是否治疗。

其次要考虑选择哪种治疗方案问题。目前AIH的诱导治疗主要包括单用激素治疗和小剂量激素加硫唑嘌呤联合治疗两种方案。单用激素治疗方案为开始口服强的松60mg/d，一周后改40mg/d，以后逐渐减量直至最后改为10 mg/d维持；在用强的松30mg治疗的同时加硫唑嘌呤50 mg/d口服，2周后逐渐减量至10mg维持，硫唑嘌呤50 mg/d持续不变。临床对照研究表明单用强的松或小剂量强的松加硫唑嘌呤联合治疗对所有的AIH均有效。一些因素影响激素的疗效，如病人具有发病年龄早，急性起病，黄疸深，HLADRB1*03基因型的1型AIH对激素反应差。

一般而言，如果诊断正确，治疗后转氨酶3～6个月内即或降至正常。但肝脏病理指标的改变要比临床及生物化学指标晚3～6个月， 临床的缓解并意味 肝组织学的改善，肝穿的选择最好在ALT正常后1-2年。虽然有一部分病人停药后病情可持续缓解，但大部分病人需长期服药治疗，特别是进入肝硬化，Ⅱ型AIH儿童很少停药后不反复，AIH的维持治疗必须彻底充分，过早的撤药或减药容易复发，由于长期大量应用糖皮质激素具有严重的副作用，低于传统剂量的激素的应用是较为合适的。有些病人病情被控制后数月甚至数年都很稳定，这些病人无需长期服用抗炎药物，每3～6个月的定期复查是十分必要的。如何避免病情复发，一项资料认为必须达到肝脏组织学正常，包括无特异性的界面炎或活动性肝硬化，才能考虑逐步停药。

应用其他药物的报道较少，环胞素A曾被成功应用于对激素耐药的成年AIH病人，先应用环胞素A，继之应用糖皮质激素和硫唑嘌呤的方案被认为对儿童AIH有效，也可单独应用，单独应用环胞素A治疗儿童AIH有效率可达94.5％。他可莫司可改善改善AIH病人肝内炎症和纤维化程度，对于激素治疗无效或不能耐受激素的病人可以考虑应用。

尚未见到治疗重叠综合症有特别疗效报道，激素治疗AIH/PBC的疗效的报道是相互矛盾的，一般认为抗线粒体抗体阳性的AIH的治疗相对理想。尽管UCDA治疗PBC有效，但是否能改善重叠综合症的肝脏炎症程度尚不能确定。熊去氧胆酸（UDCA）虽在某些临床试验中显示可改善AIH生化指标，但一些随机对照研究显示其治疗AIH是失败的，因此有报道认为激素和UCDA的单独治疗有效率仅在50％左右，而联合治疗对AIH/PBC的重叠综合症有效率较高。

对于免疫抑制剂治疗无效或不能耐受者及终末期肝病病人肝移植是其唯一的选择，5年的存活率约80－90％左右，10年存活率约为75％，有报道活体肝移植较死肝移植的长期预后好。AIH移植后复发不少见，据报道约为20－42％，肝组织学的复发早于临床和生化指标的复发，复发与移植后免疫抑制剂应用方案有关。复发的AIH一般较轻，极少导致肝硬化和移植物失败，且免疫抑制剂较易控制。

　　第二节 原发性胆汁性肝硬化研究进展：

PBC是是一种与自身免疫有关的慢性炎症性肝脏疾病。最终导致肝硬化甚至肝癌，以女性多见，男女比例为1：8－10，发病高峰在50岁左右，25岁以下少见。发病机制不明，可能与遗传，环境，免疫等因素有关，常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥综合症，自身免疫性甲状腺炎等。病理改变主要在肝脏,其次是唾液腺。以小叶间胆管的慢性非化脓性胆管炎,外周胆管出现上皮样肉芽肿结节以及血清中出现高滴度抗线粒体抗体(AMA)为主要特点。

　　一、流行病学：

本病呈世界各地均有分布，有区域性聚集现象, 西方国家患病率较高, 约为1.9～15.1/10万, 年发病率约为0.39～1.5/10 万, 且呈逐年增长趋势。

　　二、发病机制：

　　1、遗传因素：

有家族史者发病率明显升高(病人第一后代发病率比一般人群高570倍) 。 1～6％的病人家庭里至少有一名以上的同种疾病的成员，母亲和女儿，姐妹同时存在这种疾病的并非少见。单卵双胞胎同时发生PBC的几率为63％，以上均证实PBC的发病与遗传的因素密不可分，但和其他自身免疫性疾病不同，至今方未发现与MHC等位基因的关联性。

　　2、环境因素：

分子模拟学说认为可以解释PBC的发病，分子模拟是指微生物具有与人自身抗原部分氨基酸序列或者某些局部构象相同或相似的抗原表位,针对该表位的淋巴细胞由于微生物感染而被激活之后就有可能识别相应的自身抗原,引起自身免疫应答,从而引起组织、器官损伤。目前认为与PBC发病相关的微生物中大肠埃希氏杆菌是目前研究最多的细菌，实验显示抗人线粒体PDCE同样可以和大肠埃希氏菌的线粒体PDCE发生免疫反应，但滴度相对较从低。

其他化学物质在分子模拟中也可能起一定作用，从病人外周血分离的自身抗体可以和很多环境中的化合物发生反应，而且其结合力远大于病人抗原抗体的免疫结合力，这些化合物多为一些卤化物，主要存在与杀虫剂和除物剂，动物实验显示当这些化学物质和小牛血清蛋白结合后可产生高滴度抗线粒体抗体，但18个月后仍未发现肝脏的损失，所以这些化学物质是否可诱发PBC尚不确定。

　　3、抗线粒体抗体（anti-Mitochondria antibody，AMA）与抗原的免疫反应：

AMA的靶抗原是二氧化酸脱氢酶的家族成员，包括四种脱氢酶：丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（pyruvate dehydrogenase E2 complex，PDCE2）侧链二氧化酸脱氢酶，酮戊二酸脱氢酶和二氢硫辛酰胺脱氢酶，四种脱氢酶均参与氧化磷酸化过程，大部分病人AMA与PDCE2发生免疫反应，少部分病人AMA与其他三种脱氢酶发生反应。

PDCE2位于细胞线粒体基质的内侧，催化酮酸底物的氧化脱氢反应，它实际上是包括60多个亚单位的巨大复合物，PBC是目前发现的自身免疫B细胞和T细胞与PDCE2发生反应的唯一的一种疾病，PBC 病人体内增殖的B细胞克隆主要是针对PDCE2 212～226 这段线性氨基酸残基序列,特别是其中的5或6个氨基酸残基直接与抗原抗体结合有关。但是对于PDCE2 212～226 氨基酸残基序列成为PBC 特异性抗线粒体抗体免疫反应的机制仍然不太清楚。这段抗原决定族位于N端的脂类区域内，人工合成的寡肽或蛋白质可和这段氨基酸发生免疫反应，应用人工合成的蛋白质可作为诊断试剂检测抗AMA，如阳性则支持PBC之诊断或预示5～10年内可能发生PBC。

　　4、T细胞介导的线粒体损伤：

对PBC 病人的肝组织活检标本进行免疫组织化学研究发现，PBC 病人肝脏的浸润细胞包括NKT细胞、B细胞、CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞、单核细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞等。浸润的自身侵袭性CD3 + CD57 + T 细胞在受损胆管周围相对于其他疾病和正常肝脏显著增加,CD8 + T 细胞、嗜酸性细胞在疾病的起始阶段较多,嗜酸性细胞在胆管区的聚集和外周血嗜酸性细胞的增加是PBC 病人早期特色表现, 而在疾病的进展期则出现CD4 + T 细胞明显增多。这些T细胞是针对PDCE2 特异性的自身反应性细胞，然而这些细胞出现在外周血的频率极低。

侵润肝内的T细胞特异针对PDCE2，主要针对PDCE2 1632176氨基酸残基序列有两种类型的T细胞克隆：一种是共刺激依赖型的，另一种是共刺激独立型的。在PBC 病人体内存在的这两种类型的T细胞克隆在溶解胆管上皮细胞时有相同的毒性效应。也有研究表明，PBC 病人体内有针对PDC2E2 1592167 这一序列的细胞毒性T细胞克隆的形成。这一序列与MHC Ⅱ限制性CD4 + 细胞识别的抗原决定簇非常相似。尽管针对这一序列的CTLs 的功能不太清楚，但是发现PBC 病人肝脏中针对PDC2E2 1592167 特异性CTLs 是外周血的10 倍，而且在PBC 病人疾病早期阶段外周血中这种CTLs 前T 细胞也明显增多。

PBC 病人体内T 细胞活化后，肝内Th1 和Th2表达的细胞因子增多，血清IL－28 水平在进展期的PBC增加，产IL－24的CD4 + 细胞在外周血的数量有所减少，而且CK27的表达也出现异常：正常肝脏CK27几乎只表达于胆管上皮细胞，而PBC 病人中也同时表达于肝细胞。CK27的表达水平与血清胆红素有相关性, 与肝脏酶学无相关性。

　　5、胆管上皮细胞的损伤：

在PBC 病人受损胆管区存在大量的凋亡细胞。研究发现，PBC 病人凋亡的细胞主要是胆管上皮细胞,而在其他自身免疫性肝病病人中主要是肝细胞凋亡。进一步对PBC 病人受损胆管区研究发现,受损区内Bcl22、Mcl21蛋白的表达减少,而WAF1(野生型P53 激活性因子1) 的表达明显增多。Bcl22、Mcl21蛋白是细胞凋亡的抑制因子,它们的减少直接导致了细胞凋亡阈值的下降而增加了胆管细胞的凋亡。而作为可逆性的细胞周期( G1、G2) 抑制因于WAF1 的上调,使大量胆管细胞处于G1 和G2 期,分化的胆管细胞减少,凋亡的细胞明显增多，表现为胆管细胞的破坏和消失。

令人不解的是线粒体的蛋白存在于所有细胞中，为何损伤仅仅针对PBC的胆管细胞呢？这是由于胆管细胞凋亡中PDCE2的代谢过程和其他细胞不同，细胞的氧化还原状态，特别是PDCE2的赖氨酸－酯酰部分是否能被谷光甘肽所修饰至关重要，胆管上皮细胞的线粒体PDCE2的赖氨酸－酯酰部分不被谷光甘肽修饰，从而在细胞凋亡过程中抗原决定簇不被降解，而被作为抗原递呈给免疫细胞而发生自身免疫反应，三、临床表现：

50～60％病人在诊断PBC时无明显不适，但其中1/3病人2～4年后开始出现症状。乏力和皮肤搔痒是多数病人的首发症状，也是最主要的症状。乏力与肝脏的严重程度无关，78％病人会出现乏力；20～70％病人出现皮肤搔痒，搔痒常成为病人最为痛苦的症状之一，可发生于局部，也可全身搔痒，常于夜间，出汗时等较重，确切机制不明，随着病情进展，黄疸常缓慢加深。其他的症状包括高脂血症，骨质疏松，营养缺乏，脂溶性维生素缺乏等，还可合并其他自身免疫性疾病，如Sjögren"s综合症，硬皮病等。重症病人可出现脂肪泻，发展至肝硬化时可出现腹水，上消化道出血，肝性脑病等。存在组织学病变长期进展的病人发生原发性肝癌的几率增加。其他合并PBC的常见疾病有间质性肺炎，肾小管酸中毒等。

大部分病人体检中无阳性体征，持续进展的病人可发现病人脱皮，面色灰暗，色素沉着，肝掌，蜘蛛痣和黄色瘤等体征。肝大约占70％的病人，脾大相对少见，持续加深的黄疸常预示病情已发展为较晚的阶段。

ALP升高是PBC最常见的生化异常。血清胆红素升高以直接胆红素为主，高胆红素血症升高为PBC晚期的表现，并是判断PBC预后的良好指标。

四、病理改变：

典型病理表现为非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎, 以破坏小胆管为主, 镜下主要为中间胆管的慢性非化脓性破坏性变化, 小叶间胆管减少。根据汇管区病变的演变可分为4 期, 各期可相继出现或交叉重叠。Ⅰ期: 非化脓性破坏性胆管炎期,胆管炎症损伤及坏死, 胆管细胞皱缩出现空泡样变, 可出现肉芽肿样病变, 后者主要由淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸细胞及巨细胞组成。血清IgG、IgM 升高, 胆管损伤区周围有免疫复合物及C3沉积。Ⅱ期: 小胆管增生期, 炎症由门脉小叶向四周播散, 出现胆汁性碎片样坏死, 表现为门脉周围肝细胞空泡样变以及泡沫巨噬细胞浸润, 并出现成纤维细胞和胶原增加, 以及增生的肝纤维组织。Ⅲ期: 瘢痕形成期, 出现纤维化及瘢痕组织, 相邻门脉以纤维隔相连。Ⅳ期: 肝硬化期, 汇管区间的纤维隔延伸、相互连接, 纤维组织向小叶内伸展分割肝小叶,出现局部肝细胞坏死和结节, 常表现为小结节性肝硬化。

　　五、免疫学特点：

PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主，血清AMA阳性是PBC诊断的特征性的免疫标志。在PBC病人，AMA通常呈现为高滴度（1：40），低滴度（1：40）AMA阳性对PBC诊断并无特异性，其中尤其是AMA-M2型抗体高滴度阳性为PBC 的血清学诊断标志。PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均超过95％，常在出现临床症状前即已阳性。约有50％的PBC病例ANA和SMA阳性，核周型和核点型的ANA阳性对PBC诊断有重要意义。还可发现许多其他自身抗体, 包括抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、抗着丝粒抗体、抗SSA (Ro) 抗体、抗SSB(L a) 抗体、抗2A烯醇化酶、淋巴细胞毒抗体等。

　　六、治疗：

　　1、熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）：

UDCA是目前治疗PBC最为有效的药物，推荐剂量为13～15mg/kg/天，分2～3次服用。目前认为UDCA治疗PBC的机理主要有以下三个方面：促进胆汁分泌、抗肝细胞及胆管上皮细胞凋亡及免疫调节作用。一项大样本随机对照研究结果显示可有效的降低病人的生化指标，并可推迟肝移植时间和降低死亡率，长期服用UDCA是安全的，仅少数有体重上升，脱发，腹胀，腹泻等轻微不良反应。两项包括近两年来许多临床研究的荟萃分析显示UDCA可延缓病情的发展，有25～30％病人有效，服用UDCA的PBC病人20年内的预期寿命与同年龄和性别的对照组相似。但仍有很多病人虽服用UDCA病情持续进展，因此换用或合并应用其他药物很有必要。

　　2、免疫抑制剂：

秋水仙碱在改善病人的生化指标方面亦有效，但疗效低于UDCA，如服用UDCA一年效果欠佳，可加用秋水仙碱，最近一项临床荟萃分析显示秋水仙碱可有效降低肝硬化并发症的发生，从而延缓肝移植的时间。甲氨喋呤被作为免疫抑制剂来治疗PBC，但其疗效尚待进一步评估，仅用于上述两类药物治疗一年无效的病人，其本身的疗程不要超过1年。Budesonide被证实在改善PBC组织学和生化指标有效，但其加重骨质疏松的副作用却限制其应用，水飞蓟素已被证实无效。

　　3、对症处理：

皮肤搔痒可应用消胆胺治疗，8～24g/天，对大部分病人有效；无效者可考虑应用利福平15mg，每日2次；组织胺抑制剂睡前服用对于轻度搔痒有用，鸦片受体拮抗剂如纳洛酮等适用于对上述治疗无效者。所有药物治疗无效时可考虑做血浆虑过。骨质疏松在PBC中较为常见，目前尚无特效治疗措施，对于绝经期妇女雌激素替代治疗可改善骨质疏松。关于PBC病人的妊娠问题少有报道。在多数病例，妊娠可导致病人出现瘙痒症状或瘙痒加重，这主要是高雌激素水平的致胆汁淤积作用，治疗尚无较好的办法。针对PBC的所有治疗措施在妊娠前三个月的安全性尚不明了，因此在妊娠的前三个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后三个月是安全的，并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。

　　4、肝移植：

肝移植是PBC后期肝衰竭唯一治疗有效的选择，1年和5年生存率为92％和85％，移植后PBC症状完全消失，但AMA仍呈阳性，PBC在移植后3年和10年的复发率为15％和30％。

　　第三节 原发性硬化性胆管炎研究进展：

PSC是一种慢性胆汁淤积性肝胆疾病,其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化破坏,胆管变形和节段性狭窄,病情呈进行性发展,最终可能导致肝功能衰竭和胆管癌。本病病因尚未明确,可能和遗传、免疫、感染、肠毒素吸收、胆管缺血、毒性胆酸等致病因子有关。现就近年有关原发性硬化性胆管炎的病因、诊断和治疗等方面的研究进展作一介绍。

　　一、原发性硬化性胆管炎的流行病学：

世界范围内PSC的流行率尚不清楚,在美国PSC的年发病率和患病率估计分别为0.9/10万和1～6/10万。加拿大曾调查2000～2005年卡尔加里健康社区居民，结果显示发病率为0.92/10万，其中小胆管病变者发病率为0.15/10万，儿童发病率为0.23/10万，成人发病率为1.11/10万，Crohn’s病和溃疡性结肠炎中PSC的发病率相似。少数伴有合并症：6.1％合并胆管癌，4.1％合并胰腺炎，4.1％合并Crohn’s病。西班牙报道PSC的发病率为0. 07/10万人P年，患病率为0. 22/10万人,这些数据远低于美国、英国与加拿大，提示可能存在地域差异。 Kingham等描述的53 例PSC中，33人(62 ％)合并炎症性肠病(30人溃疡性结肠炎，3 人克罗恩病)，发病率为0. 91/10万人P年，患病率为12. 7/10万人。

　　二、病因和发病机制：

本病的病因和发病机制尚不完全清楚,有多种学说解释本病的发生和发展,但尚不能作出最后的结论,现分述如下。

　　1、遗传因素：

家族成员集中发病现象和PSC 与人类白细胞抗原(HLA) 密切相关的事实提示遗传因素在PSC发病中的重要作用。和PSC 有关的HLA 等位基因有多种,它们在PSC 的发生、发展中可能各自起着不同的作用。Wiencke K等报道延长的HLA DRB3单倍体可能与PSC有关，且发现携带HLA DR6的个体在连锁不平衡区域存在一个D6S265者更易发生PSC，他们还发现携带HLA DR11者对PSC的病情进展有保护作用。另有报道PSC与TNF2α受体基因的多态性有关，TNF2α基因第308 位上的碱基G取代A 和PSC 的易感性有明显的相关性。基质金属蛋白酶的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。以上众多的事实提示PSC 的发生和发展有其内在的遗传基础。

　　2、免疫因素：

自身免疫异常导致发病已得到较多的支持，与大多数自身免疫性疾病一样，虽然免疫介导的损伤在理论上有一定的理论基础，但尚没有直接的证据显示能导致PSC。现有的资料显示PSC 病人存在多种自身免疫异常，包括体液免疫异常和细胞免疫异常。前者表现为血中γ2球蛋白增高、免疫球蛋白2M( IgM) 比例增高、循环免疫复合物增多、补体C3代谢加快及外周血出现多种抗自身抗体等。细胞免疫异常表现为B细胞数量和百分比明显增加、T 细胞总数减少和Leu23α/Leu22α比值明显增加。免疫学研究发现PSC病人胆管上皮细胞内粘附分子21 ( ICAM21) 和肝内淋巴细胞功能相关抗原(LFA21) 表达增强，两者促使T 淋巴细胞和抗原表达细胞连接，从而介导胆管细胞的损伤。虽然PSC病人胆管内皮细胞出现HLA2 Ⅱ类抗原HLA2DR/ HLA2DP 的表达，但这种异常的表达是非特异性的，可见于多种病因的胆汁淤积性疾病，被认为是一种继发现象。

与大多数自身免疫性疾病一样，PSC的免疫发病机制还不清楚，虽然免疫介导的损伤在理论上有一定的理论基础,但尚没有直接的证据显示能导致PSC。免疫学研究发现在发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以Ｔ淋巴细胞为主，门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4，胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞[11,12]。

新近Karrar A报道PSC体内可检测到抗胆管上皮细胞抗体（BEC-Ab），BEC-Ab可结合胆管上皮细胞后，诱导Toll样受体（TLR）的表达，启动细胞外信号调节激酶，从而诱导胆管上皮细胞产生并分泌大量细胞因子和炎症趋化因子，包括IL-1β、IL-8、IFN-γ、TNF-α、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，这些细胞因子可募集大量炎性细胞到达胆管组织，因此认为胆管上皮细胞不但是免疫攻击的靶组织，同时也是这一反应的积极参与者和调节者。

某些细胞因子可能参与病情的进展，Mendes FD报道PSC病人外周血的IL-4的水平较对照组高，且高IL-4高者同时伴有高胆红素、高ALP，从发病到肝移植时间短等特点。

　　3、感染和肠毒素吸收：

PSC 和炎症性肠病（IBD）有密切的相关性, IBD作为潜在的致病因素早就引起广大研究者的注意。推测发炎肠道的粘膜屏障通透性增高,细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多,激活肝内Kupffer 细胞使肿瘤坏死因子( TNF) 产生增多,过多产生的TNF可导致类似PSC 病理变化的胆管破坏和增生[12～13 ]。但也有不支持的证据，如25％PSC 病人结肠正常,PSC 可发生于结肠病之前,切除结肠后对PSC 病程并无影响等。 虽有报道巨细胞病毒可引起获得性免疫缺陷病人的PSC ,但尚无证据证明其能引起免疫力正常病人的PSC 。新近有报道幽门螺旋菌可能参与PSC发病，9/56例的PSC胆汁中可检测到幽门螺旋菌的DNA，还有报道在PSC病人中可培养出念珠菌，因此推测是否与PSC发病有关，当然这些报道还需要大量临床的证实，不能除外这些病毒和细菌也可能只在继发性损害中起作用。

　　4、其他：

儿童PSC的发病可能与囊性纤维病有关，特别是囊性纤维病病人并发氯离子细胞内外转导功能失调时更易于患PSC；新近Fickert P等认为鉴于PSC病人小胆管的硬化和动脉硬化相似，提出“胆管动脉硬化”学说，认为可能时胆汁的有毒成分对胆管壁破坏导致胆管炎症，硬化的发生，就像动脉硬化是因为血液中的脂质、脂蛋白大量累积对血管硬化一样，但这个学说还需更多的证据支持。

三、临床和诊断：

PSC病人以男性为多(男女之比约2:1)，中位发病年龄小于40 岁，虽可见儿童发病，但少见。

1、临床表现：典型症状有黄疸和瘙痒，以及非特异性症状如疲乏、纳差、恶心、体重下降等。由于很多病人没有特异性症状，所以PSC的误诊较常见，平均误诊时间为8.4个月，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、门脉高压等表现。大多数病人伴有IBD，其中以溃疡性结肠炎多见。

值得注意的是随着内镜技术的发展使越来越多的无症状病例得以诊断，PSC 与IBD 的强烈相关性促使医师对肝功能异常的IBD病人进行筛查，从而使越来越多的病人被早期诊断。最新报道的无症状PSC病人占45％ ,与早期报道的10 ％～25 ％有所差异。总体而言,有症状与无症状的PSC病人在IBD发生率、起病平均年龄与男女比值方面并无差异。然而,Broome 等对134 名无症状病人与171 名有症状病人进行比较发现,前者相对年轻,多见于男性,与IBD 的关系更为密切,肝外胆管的累及较少。

2、生化检查：大多数病人肝功能检验显示ALT、AST轻度增高，胆红素和AKP 升高明显及。ALT 和AST的比值对判断PSC预后意义更大，如ALT/AST比值大于1，常提示PSC发生肝硬化和肝功能衰竭的时间更短。随着病情进展可出现胆红素更高，出现肝硬化的表现。

3、免疫性检查：高球蛋白血症，其中以IgM升高为多，自身抗体滴度也可增高，如ANA等，但无特异性抗体，以前曾认为核周型抗中性粒细胞胞浆抗体对诊断PSC有一定价值，但目前发现其他肝病，如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等病人其阳性率更高，其诊断价值不大。

4、组织学改变：由于PSC病人肝脏组织学改变非特异性，故肝活检对PSC 诊断价值不大。本病组织学改变包括:胆管周围纤维化，汇管区炎症，汇管周围性肝炎和肝实质改变。随着疾病进展，汇管区纤维化增加。小叶间胆管减少，小叶间隔形成及最终形成胆汁性肝硬化表现。根据异常程度，组织学上可分为Ⅰ～Ⅳ期。第Ⅳ期为胆汁瘀积性肝硬化。

　　5、影像学检查：ERCP 是目前诊断PSC 最佳方法。逆行性胆管造影（ERCP）是最常见的检查方法，经皮肝穿刺胆道造影(PTC)一般用于内镜检查失败者。核磁共振胆道造影(MRCP)是一项越来越普及的检查方法，与ERCP比较，痛苦小，病人更易于接受，但大多学者认为不如ERCP，新近Berstad AE,比较了二者在诊断PSC的区别，发现二者的灵敏性，特异性和准确性没有显著性差异，但ERCP的影像更清楚。

PSC特征性的放射学表现为胆管不规则、多发局部狭窄和扩张，胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成典型的“串珠状”或“枯树枝”样改变。最近欧洲5个医学中心对394例病人进行研究，其中73％累及肝内和肝外胆管，仅有肝内胆管改变者小于1％，仅有肝外胆管改变者为20％。有一种称之为“小胆管”PSC，其诊断非常困难，因为受累胆管太小，以至ERCP 不能显示其异常。这种病人伴有IBD，肝功能检验显示瘀胆表现，肝活检与通常PSC 相似。儿童PSC 诊断比较困难，因为许多表现更象自身免疫性肝炎，在与后者鉴别时，应多做ERCP 检查，影像学检查对于鉴别PSC和PSC合并胆管癌非常重要，但应用ERCP和MRCP较为困难，包括内镜下组织学检查都不易发现，Tischendorf JJ应用管腔内超声成像术鉴别胆管狭窄是良性还是恶性时，显示出此检查手段比常规方法有更高的灵敏性（87.5％）和特异性（90.6％）和准确性（90％）。Prytz H应用正电子断层扫描术动态观察胆管狭窄的变化，也可较早的发现胆管癌。还有学者应用胆管镜或在ERCP下应用胆管刷进行脱落细胞学检查也可以明显提高胆管癌的诊断率。

　　四、治疗：

　　1、对症治疗：

（1）皮肤瘙痒：治疗皮肤瘙痒可根据瘙痒程度和病情选择药物，如局部性的可以局部皮肤用药，如全身的皮肤瘙痒可以选择应用胆汁酸结合树脂、考来烯胺、消胆胺等，这些药物可减少胆盐的重吸收，瘙痒十分有效、利福平介导微粒体药物氧化系统的酶类,促进内源性致痒性物质代谢;其在肠腔内也有直接的抗微生物作用,从而改变次级胆汁酸的合成，对於胆导致瘙痒有效，但其较强的肝损害使其失去应用价值，抗过敏药物，如扑尔敏，氯雷他定也可以缓解皮肤瘙痒，但对于较重的病人效果欠佳；阿片类拮抗剂能阻止淤胆时过多的内源性阿片类激动剂的作用,对淤胆相关性瘙痒有效。但要注意其戒断反应,。

（2） 乏力：由于目前对乏力的原因尚不清楚，所以还没有针对这一症状的药物，早间有学者认为PSC的乏力没有想象的严重，可能与PSC后抑郁有关，但新近研究显示虽然PSC合并抑郁表现者高达42％，但真正达到抑郁症者仅为3.7％，和普通人群患病率相似。

（3）骨质疏松：严格的说骨质疏松并不是PSC特有的并发症，许多慢性肝病，特别到了肝硬化阶段都会有不同程度的骨质疏松，PBC病人的骨质疏松也特别明显，存在各种骨质疏松的危险因素:肝硬化、胆汁淤积的程度以及皮质激素的使用等。尚无特效的药物治疗。病人应注意自己的生活习惯,如限制饮酒、定期进行负重练习、戒烟、合理饮食避免低体重指数,补充钙与维生素D等。

　　2、熊去氧胆酸（UCDA）：

正常生理情况下,UDCA 约占胆汁酸成分的3 ％ ,该含量随用药剂量的增加而增加,在剂量为22～25 mg/kg/d 时达到平台。胆汁流量增加以及胆汁及尿中胆酸排泄增加，能保护细胞，稳定细胞膜，减少胆管异常HLA 表达，改善T 细胞反应，减少免疫球蛋白以及细胞因子产生,取代更多有毒的疏水性内源性胆汁酸。UDCA 常规剂量为13～15mg/kg/d/。各种指南推荐治疗PBC的剂量为13～15 mg/kg/d，但治疗PSC 的用药剂量尚无统一标准,分为两个剂量组，一个为标准剂量，8-15 mg/kg/d，一个为高剂量20～30 mg/kg/d，高剂量组对改善病人的生化指标和肝脏病理学改善优于标准剂量组，但对于阻止和延缓病人发生肝硬化、门脉高压和肝移植的时间没有影响，对于是否能降低胆管癌的发病率目前还有分歧。

　　3、免疫抑制剂：

较常用的免抑制剂有糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、氨甲蝶呤等，但这些药物无论是单独应用还是联合应用，虽有报道可改善病人的生化指标，但都没有明确的循证医学证据证实其疗效，最近有报道应用他克莫司治疗PSC，0.05mg/Kg，每日2次，治疗一年，AST、ALP、TBil都有明显下降，可惜有31％病人有不同程度的副作用。

4、内镜治疗：

治疗包括经十二指肠镜切开Oddi’s括约肌，探条或气囊管扩张胆管狭窄，放置内支架狭窄扩张放置支架术、胆管取石、内镜下鼻胆管引流及灌洗术等措施。目的是解除胆道梗阻,减轻继发性损害，实践证明，这是缓解主要胆管狭窄所致黄疸和感染的有效方法，但对高位胆管狭窄无多大作用，仅作扩张、冲洗或引流,引起再狭窄机会多,疗效较差。文献报道内镜治疗可以改善临床、生化和胆管影象学异常,但对病人的生存期却无明显的影响。

　　5、姑息性外科治疗：

姑息性手术的常采用胆管切开取石、扩探及T形管或U形管引流术,狭窄切除或未切除的胆―肠吻合术，缓解门脉高压的各种术式等。目的是解除胆道梗阻及治疗其它并发症。但手术治疗有两个最大弊端：一是手术本身增加了病人的风险，尤其是术后的胆系感染，且对于高位梗阻的病人手术基本无效，其次是手术使以后的肝移植设置了障碍，是肝移植的难度和风险增加。故目前多主张采用内窥镜治疗胆管梗阻和感染,尽可能避免手术,为肝移植术创造有利条件。

　　6、肝移植治疗：

目前已公认肝移植已经是晚期PSC治疗的唯一和最佳的治疗选择。由于手术成功率高,疗效满意,许多移植中心已将PSC列为最佳移植对象之一。肝移植后5年生存率可达80％左右，但何时是肝移植最佳时机尚无定论，适应于失代偿期肝硬变、门脉高压和高位胆管广泛狭窄所致复发性胆管炎病人。但也有认为病人如果出现顽固性瘙痒、严重消瘦、持续性胆红素升高等情况时,虽然肝活检证实尚未发展为肝硬化,也可建议病人进行肝移植。

胆管癌是影响肝移植成功的关键。PSC一旦发生癌变则肝移植疗效锐减,5年生存率仅为26.7％，胆管癌是PSC严重的并发症，有报道发现胆管癌的病人同时伴有PSC者占20～30％，一年内可达50％，很多PSC和胆管癌病人没有发生肝硬化，但胆管狭窄存在，如果单发或癌病较小者肝移植3-5年存活率为35％,移植前给于5-FU或缓释铱192放疗可明显提高疗效。应用该方案的生存率为第1年79％ ,3 年61％,5 年58％,明显优于切除术，新联合化疗与肝移植有望成为局限于门脉的胆管癌的治疗手段复发是PSC 病人移植后公认的并发症,发生率为6％～37％。巨细胞病毒性肝炎、男性、结肠未受累、受、供体性别错配、使用鼠单克隆抗体2CD3 以及激素抵抗性排斥反与复发成正相关。实际上无论哪类自身免疫性肝病的晚期在进行肝移植后都面临着同样的问题，有报道在AIH、PBC和PSC的晚期肝移植后三者的复发率分别为22％、18％、11％，但对于复发后的PSC治疗尚无太多报道。